Valutazione di Health Technology Assessment (HTA) del vaccino antinfluenzale quadrivalente da coltura cellulare: Flucelvax Tetra
Anno: 2019 - Vol: 8 - Num. 5
Elementi chiave per il processo decisionale
Questo capitolo sintetizza gli aspetti più
rilevanti emersi dalla valutazione HTA del
nuovo vaccino quadrivalente prodotto da
colture cellulari Flucelvax Tetra®.
ASPETTI EPIDEMIOLOGICI DELL’INFLUENZA STAGIONALE
Nonostante l’influenza si presenti generalmente come una malattia autolimitante e benigna, la sua elevata incidenza e le sue potenziali sequele ne fanno un problema di sanità pubblica ancora attuale. La consultazione dei dati della sorveglianza epidemiologica e virologica delle ultime 9 stagioni influenzali (post-pandemiche) e delle statistiche sanitarie correnti relative a ospedalizzazioni e mortalità e la conduzione di una revisione sistematica di letteratura hanno consentito di rappresentare il quadro epidemiologico dell’influenza stagionale in Italia.
L’incidenza cumulativa di sindromi similinfluenzali (ILI) nella popolazione generale varia di stagione in stagione attestandosi tuttavia su un valore medio del 10%. Ciascuna stagione influenzale viene definita di una certa intensità in base a delle soglie prestabilite e si registra un incremento dei livelli di intensità negli ultimi anni.
In media, nelle 9 stagioni influenzali analizzate in questo report, la massima incidenza settimanale è stata del 10,3‰ nella popolazione generale, con valori superiori nella fascia di popolazione 0–4 anni (media del 28,9‰) e inferiore nei soggetti di età ≥65 anni (media del 4,2‰).
Dei due virus influenzali A e B che possono rendersi responsabili delle ILI, ritrovati mediamente nel 32% dei campioni, è circolato in maggior frequenza il virus A in 6 stagioni e il virus B in 3. Per i virus A i due sottotipi virali maggiormente diffusi sono l’A(H1N1) pdm09 e l’A(H3N2) che risultano ugualmente distribuiti nelle ultime 9 stagioni. Per quanto riguarda i lineages del virus B, Yamagata è risultato circolare in un numero maggiore di stagioni. Mancano, tuttavia, a livello nazionale dati pubblici relativi alla circolazione dei (sotto) tipi nelle diverse fasce di età sebbene da quelli informalmente disponibili risulti che il virus A(H3N2) sia stato mediamente più frequente negli anziani, mentre il tipo B nei bambini.
Per quanto riguarda il burden, i dati italiani sulla probabilità di sviluppo di complicanze sono scarni. Le evidenze reperite con la revisione sistematica di letteratura ci permettono tuttavia di concludere che nell’anziano e nel soggetto con condizioni a rischio la probabilità di sviluppare complicanze può raggiungere valori del 60%. Tra le complicanze vengono tuttavia annoverate diverse condizioni. Una delle più gravi, la polmonite, sembrerebbe colpire il 5% dei soggetti affetti da condizioni a rischio con influenza. Nei bambini la probabilità di sviluppare infezioni del tratto respiratorio inferiore risulta variabile con picchi del 30%. Un’altra complicanza comunemente registrata in questa fascia d’età risulta essere l’otite, documentata nell’11-14% dei casi.
Per quanto riguarda le ospedalizzazioni, dalle statistiche correnti, risulta che la fascia di età che mostra i maggiori tassi è quella degli ultrasettantacinquenni con valori di 142,3 e 84,7 per 100.000 rispettivamente tra gli uomini e le donne. Segue la fascia pediatrica con 24-26 per 100.000 ospedalizzazioni.
Infine, dal punto di vista della mortalità, l’influenza si rende responsabile di un eccesso medio quantificabile in 1,9-2,2 per 100.000, quando vengono considerate influenza e polmonite, e in 11,6-18,6 per 100.000, quando si considerano tutte le cause. Anche in questo caso, gli ultrasettantaciquenni fanno registrare i tassi di mortalità maggiori, con valori pari a 16,1 e 12,5 per 100.000, rispettivamente tra gli uomini e le donne. La letalità risulta importante (17-36%) nei casi gravi con necessità di ricovero in Unità di Terapia Intensiva e/o ossigenazione extracorporea a membrana.
I VACCINI ANTINFLUENZALI DISPONIBILI
In Italia sono disponibili diversi vaccini contro l’influenza: i vaccini inattivati trivalenti non adiuvati (Trivalent Inactivated Vaccines – TIV), il vaccino inattivato trivalente adiuvato con MF59® (adjuvanted Trivalent Influenza Vaccine – aTIV) e i vaccini inattivati quadrivalenti prodotti su uova (Quadrivalent Inactivated Vaccines – QIVe). Dalla stagione 2018/2019, in conformità con le indicazioni rilasciate dal Ministero della Salute sono stati impiegati in Italia aTIV nella popolazione over75 e i QIVe nella popolazione al di sotto dei 75 anni. I vaccini quadrivalenti, rispetto ai trivalenti, proteggono nei confronti di entrambi i lineages di virus B. La revisione sistematica di letteratura condotta su aTIV e QIVe ha consentito di sintetizzare i dati di immunogenicità, efficacia clinica e sicurezza derivanti da un totale di 50 e 56 studi rispettivamente.
Relativamente ad aTIV, nella popolazione anziana, è stata dimostrata una maggiore immunogenicità rispetto ai prodotti non adiuvati e, dal punto di vista dell’efficacia di campo, è stata dimostrata un’efficacia assoluta del 58,6% (95% IC: 24,3–77,4%) nei confronti dell’influenza confermata in laboratorio e del 62% (IC 95%: 42–75%) nei confronti delle ospedalizzazioni per tutte le complicanze. aTIV è risultato significativamente più reattogeno rispetto ai prodotti non adiuvati per quel che riguarda gli eventi avversi locali.
Per quanto riguarda QIVe le evidenze hanno dimostrato che i prodotti non sono inferiori ai competitor trivalenti non adiuvanti per i ceppi vaccinali condivisi e sono superiori verso il lineage B non condiviso. Dalle evidenze sul campo, nella popolazione pediatrica, risulta un’efficacia assoluta del 59% (IC 95%: 35–75%) nel prevenire qualsiasi tipo di influenza. Un recente e ampio studio statunitense ha, infine, permesso di rilevare che aTIV è significativamente più efficace del 3,9% rispetto a QIVe nel prevenire l’ospedalizzazione per influenza negli anziani. Il profilo di reattogenicità di QIVe risulta sovrapponibile a quello dei prodotti trivalenti non adiuvati.
I risultati ottenuti con la nostra revisione sistematica confermano le raccomandazioni dell’ultima circolare ministeriale (stagione 2018-2019) che indicano l’uso preferenziale di aTIV nella popolazione over75 e dei QIVe nella popolazione pediatrica e adulta. Dalla stagione 2019-2020 sarà disponibile sul mercato il nuovo vaccino antinfluenzale quadrivalente prodotto su coltura cellulare e, pertanto, il suo utilizzo dovrà essere valutato.
IL VACCINO QUADRIVALENTE PRODOTTO DA COLTURE CELLULARI
Flucelvax Tetra® è un vaccino quadrivalente ottenuto non attraverso metodiche di coltura in uova embrionate di pollo, ma attraverso coltivazione su linea cellulare Madin Darby Canine Kidney (MDCK). Tale tecnica ha sia il vantaggio di evitare lo sviluppo di mutazioni potenzialmente in grado di minare l’efficacia vaccinale che quello di poter far fronte ad eventuali maggiori richieste di vaccino, come in caso di pandemia.
Nel contesto di questo report di HTA è stata condotta una revisione sistematica delle evidenze scientifiche riguardo l’immunogenicità, l’efficacia e la sicurezza del prodotto, che ha restituito due trial di fase III multicentrici condotti negli Stati Uniti durante la stagione 2013-2014 e uno studio di coorte retrospettivo. I due trial hanno valutato l’immunogenicità e la sicurezza di Flucelvax Tetra® in confronto al suo predecessore trivalente nella popolazione pediatrica e adulta dimostrandone la non inferiorità nella risposta anticorpale e l’immunogenicità, oltre che un profilo di sicurezza pressoché sovrapponibile.
Lo studio osservazionale, invece, condotto attraverso l’analisi di database amministrativi e sanitari, ha fornito evidenze a supporto di una significativa maggiore efficacia di Flucelvax Tetra® rispetto al vaccino antinfluenzale quadrivalente coltivato in uova nel prevenire gli accessi in ospedale e le visite ambulatoriali per influenza.
ASPETTI ECONOMICI LEGATI ALL’INTRODUZIONE DEL VACCINO QUADRIVALENTE PRODOTTO DA COLTURE CELLULARI
Nell’ambito di questo report sono state condotte un’analisi di costo-efficacia con orizzonte temporale di un anno dalla prospettiva del Servizio Sanitario Nazionale (SSN) e della Società e un’analisi di Budget Impact con orizzonte temporale di 3 anni dalla prospettiva del Servizi Sanitari Regionali.
L’analisi di costo-efficacia ha considerato l’intera popolazione italiana potenzialmente eleggibile alla vaccinazione antinfluenzale (dai 6 mesi di vita) e si è avvalsa di un modello dinamico con una componente epidemiologica e una di burden. La popolazione è stata ripartita in cinque fasce di età (bambini da 6 mesi a 8 anni, bambini/adolescenti di età 9–17 anni, adulti di età 18–64 anni, “giovani” anziani di età 65–74 anni e “grandi” anziani di età ≥75 anni) in funzione del diverso pattern epidemiologico dell’influenza nelle diverse classi di età, delle ultime raccomandazioni sull’utilizzo preferenziale dell’aTIV negli ultrasettantacinquenni e del QIVe nelle restanti fasce di età, e dell’autorizzazione all’uso a partire dai 9 anni del Flucelvax Tetra®.
L’analisi ha quindi valutato la sostituzione di QIVe con Flucelvax Tetra® nei soggetti di età 9–74 anni e considerato uno scenario conservativo in cui il Flucelvax Tetra® è stato considerato più efficace (del 36,2%) rispetto a QIVe nei confronti del solo sottotipo A(H3N2).
I risultati del modello mettono in evidenza che l’introduzione di Flucelvax Tetra® in Italia potrebbe evitare da 145.553 a 273.541 episodi di influenza (sia sintomatica che asintomatica) dovuta al sottotipo A(H3N2) rappresentando una scelta altamente costo-efficace dalla prospettiva del SSN, essendo il rapporto incrementale di costo-efficacia inferiore a 30.000 €/QALY e addirittura inferiore al reddito pro-capite lordo italiano. Inoltre, dal punto di vista societario l’introduzione del Flucelvax Tetra® risulterebbe addirittura cost-saving. Questi risultati sono stati confermati in diverse analisi di scenario in cui sono state considerate stime diverse di efficacia relativa, di mortalità e di possibilità di sviluppo dei sintomi e nell’analisi probabilistica.
Le variabili che sono state identificate come maggiormente influenti sul risultato sono state: il prezzo di acquisto di Flucelvax Tetra®, fissato nel caso base a € 8,00, il tasso di attacco (numero di infezioni), il prezzo di acquisto di QIVe/aTIV e la probabilità di sviluppare un’infezione sintomatica.
L’analisi di Budget Impact ha dimostrato che, ipotizzando una penetrazione progressiva sul mercato di Flucelvax Tetra® (5% nella stagione 2019/20, 10% nella stagione 2020/21 e 15% nella stagione 2021/22), l’impatto sul budget risulterebbe esiguo con un aumento delle spese regionali per la campagna vaccinale di 0,29–0,51%, e quindi sostenibile in tutte le Regioni italiane incluse quelle in Piano di Rientro.
GLI ASPETTI ORGANIZZATIVI LEGATI ALL’INTRODUZIONE DEL VACCINO QUADRIVALENTE PRODOTTO DA COLTURE CELLULARI
La campagna vaccinale antinfluenzale si svolge con offerta attiva e gratuita nella popolazione ultrasessantacinquenne e in categorie a rischio e/o di particolare valenza sociale (persone ad alto rischio di complicanze o ricoveri correlati all’influenza; persone che possono trasmettere l’infezione a soggetti ad alto rischio di complicanze influenzali; categorie di lavoratori particolarmente esposti la cui malattia comporterebbe ricadute negative su pubblici servizi di primario interesse collettivo; personale lavorativo esposto ad animali potenzialmente fonte di infezione per virus influenzali non umani). Secondo le indicazioni del Ministero della Salute, è previsto un uso preferenziale di aTIV negli ultrasettantacinquenni e l’utilizzo del vaccino quadrivalente per bambini e adolescenti, operatori sanitari, addetti all’assistenza e adulti con condizioni di malattia cronica in ragione di: impatto del virus di tipo B, relativamente maggiore in soggetti giovani; possibile mismatch tra ceppo circolante predominante dell’influenza B e ceppo B presente nel vaccino trivalente; superiorità della risposta immunologica suscitata dal vaccino quadrivalente rispetto al trivalente nei confronti del ceppo B non incluso nel trivalente; raccomandazione da parte dello European Centre for Disease Prevention and Control ai Paesi Membri di utilizzo del vaccino quadrivalente. Queste raccomandazioni sono importanti nell’ottica dell’appropriatezza, ossia dell’effettuazione della procedura corretta sul paziente giusto al momento opportuno e nel setting più adeguato. Un altro aspetto organizzativo rilevante riguarda il raggiungimento dell’obiettivo di copertura vaccinale minimo (75%) e ottimale (95%), dal quale i valori italiani sono ancora molto lontani, oltreché notevolmente diversi da regione a regione. Come mostrato dalla survey della Commissione Europea sugli atteggiamenti dei cittadini europei nei confronti delle vaccinazioni, pubblicata ad aprile 2019, in Italia soltanto il 15% della popolazione ritiene che l’influenza possa essere ancora oggi causa di morte. Inoltre, da questa indagine conoscitiva emerge, nei cittadini europei, una preoccupazione dell’insorgenza di effetti collaterali in seguito alle vaccinazioni e una mancanza di consapevolezza dell’immunità di gregge e dell’importanza dei vaccini al di fuori dell’età pediatrica. Per poter fronteggiare queste sfide è necessaria un’integrazione dei diversi livelli assistenziali e dei diversi attori coinvolti - dalle direzioni delle aziende sanitarie ai medici di medicina generale, ai farmacisti – al fine di sfruttare i diversi momenti di incontro con il paziente/cittadino per veicolare informazioni univoche ed esaustive e, quindi, intervenire. A tale scopo, risulterebbero utili sistemi informatici che agevolino la comunicazione in rete tra il Distretto Socio-Sanitario, il medico di medicina generale e il farmacista, in modo da condividere in tempo reale le informazioni relative agli assistiti.
ASPETTI ETICI
Grazie ai dati raccolti nell’ambito del
progetto, è stato possibile, seguendo un
approccio normativo, effettuare la valutazione
etica di Flucelvax Tetra®. Tale valutazione etica
è stata elaborata tenendo in considerazione
come Flucelvax Tetra® si rapporta al bene
integrale della persona in termini di: tutela della
vita e della salute, qualità della vita, rispetto
dell’autonomia, ricerca del bene comune. Gli
elementi a disposizione hanno permesso di
concludere che, in tutti gli ambiti indagati,
Flucelvax Tetra® consente di ottenere obiettivi
vantaggi. Di conseguenza, il giudizio etico
finale è stato positivo.
Tuttavia, per ovviare a problematicità
anche ma non solo di tipo etico, si dovrà
porre attenzione sui seguenti aspetti: la
predisposizione di colloqui personalizzati in
fase di somministrazione del vaccino; la verifica
della garanzia di uguale accesso al vaccino da
parte della popolazione; sulla farmacovigilanza;
l’organizzazione di campagne di informazione e
di educazione vaccinale della popolazione.
